Masterson debuterede med CALL ME BY MY RIGHTFUL NAME i 1961, og har siden hen arbejdet med både film, teater og tv. Har desuden medvirket i THE STEPFORD WIVES (1974), THE TRIAL OF LEE HARVEY OSWALD (1967), samt i Tv-filmen A QUESTION OF GUILT (CBS, 1978). I 1978 var Masterson medskribent (sammen med Carol Hall og Larry L King) og medinstruktør (sammen med Tommy Tune) på Broadway musicalen THE BEST LITTLE WHOREHOUSE IN TEXAS, som indbragte Masterson's kone, Carlyn Glinn en Tony Award for ‘Best Featured Actress’. I 1984 fulgte THE BEST LITTLE WHOREHOUSE GOES PUBLIC, hvilket dog ikke blev nogen stor succes. Masterson vendte stærkt tilbage med CONVICTS (1991), som førte til samarbejdet med film manuskriptforfatter og producent Foote. Han lavede en tv-version af Foote’s stykke LILY DALE (Showtime, 1996), hvor hans datter Mary Stuart Masterson medvirkede.
